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物理学と生命科学の学際的交差点に基づき、精密医療に基づく診断および治療戦略は、多くの医学分野、特に腫瘍学における新しい工学的手法の実際的な適用可能性により、最近かなりの注目を集めています。この枠組みの中で、超音波を使用して腫瘍内のがん細胞を攻撃し、さまざまなスケールで機械的損傷を引き起こす可能性が、世界中の科学者からますます注目を集めています。これらの要因を考慮して、弾性力学的タイミングソリューションと数値シミュレーションに基づいて、局所照射によって適切な周波数とパワーを選択するための、組織内の超音波伝播のコンピューターシミュレーションの予備研究を紹介します。ラボ用オンファイバー技術用の新しい診断プラットフォーム。ホスピタルニードルと呼ばれ、すでに特許を取得しています。分析の結果と関連する生物物理学的洞察は、物理学の分野から得た、将来の精密医療の応用において中心的な役割を果たす可能性のある、新しい統合された診断および治療アプローチへの道を開く可能性があると考えられています。生物学間の相乗効果が増大し始めています。
多数の臨床応用が最適化されるにつれ、患者への副作用を軽減する必要性が徐々に現れ始めました。この目的を達成するために、基本的に 2 つの主要なアプローチに従って、患者に投与される薬剤の量を減らす精密医療 1、2、3、4、5 が戦略的目標となっています。1つ目は、患者のゲノムプロファイルに従って設計された治療法に基づいています。2 番目の方法は、腫瘍学のゴールドスタンダードになりつつあり、少量の薬物を放出することを試みることによって全身的な薬物送達手順を回避すると同時に、局所療法の使用によって精度を高めることを目的としています。最終的な目標は、化学療法や放射性核種の全身投与など、多くの治療アプローチの悪影響を排除するか、少なくとも最小限に抑えることです。がんの種類、場所、放射線量、その他の要因によっては、放射線療法であっても、健康な組織に対して高い固有のリスクが伴う可能性があります。膠芽腫6、7、8、9の治療では、手術により根本的ながんの除去に成功しますが、たとえ転移がない場合でも、多数の小さながん性浸潤が存在する可能性があります。完全に除去されないと、比較的短期間のうちに新たな癌性塊が増殖する可能性があります。これに関連して、これらの浸潤物は検出が難しく、広範囲に広がるため、前述の精密医療戦略を適用することは困難です。これらの障壁は、精密医療による再発防止の決定的な結果を妨げるため、場合によっては全身投与方法が好まれますが、使用される薬剤は非常に高い毒性を持っている可能性があります。この問題を克服するための理想的な治療アプローチは、健康な組織に影響を与えることなく癌細胞を選択的に攻撃できる低侵襲戦略を使用することです。この議論を踏まえると、単細胞系と中規模の不均一クラスターの両方において、癌細胞と健康な細胞に異なる影響を与えることが示されている超音波振動の使用が、可能な解決策のように思われる。
機構の観点から見ると、健康な細胞と癌細胞は実際には異なる固有共鳴周波数を持っています。この特性は、がん細胞の細胞骨格構造の機械的特性の発がん性変化に関連しています 12,13 が、平均して腫瘍細胞は正常細胞よりも変形しやすいです。したがって、刺激用の超音波周波数を最適に選択すると、選択した領域に誘発された振動が生きている癌性構造に損傷を与え、宿主の健康な環境への影響を最小限に抑えることができます。これらのまだ十分に理解されていない影響には、超音波によって引き起こされる高周波振動による特定の細胞構造コンポーネントの破壊（原理的には結石破砕術に非常によく似ています14）や、機械的疲労に似た現象による細胞損傷が含まれる可能性があり、これにより細胞構造が変化する可能性があります。 。プログラミングとメカノバイオロジー。この理論的解決策は非常に適切であるように見えますが、残念ながら、無響の生物学的構造により超音波の直接適用が妨げられている場合、たとえば、骨の存在による頭蓋内適用や、一部の乳房腫瘍塊が脂肪内に位置している場合には使用できません。組織。弱毒化により、潜在的な治療効果の部位が制限される可能性があります。これらの問題を克服するには、できるだけ低侵襲で照射部位に到達できる特別に設計されたトランスデューサーを使用して超音波を局所的に適用する必要があります。これを念頭に置いて、私たちは「針病院」と呼ばれる革新的な技術プラットフォームを作成する可能性に関するアイデアを使用する可能性を検討しました15。「Hospital in the Needle」コンセプトには、1 本の医療針にさまざまな機能を組み合わせた、診断および治療用途のための低侵襲医療機器の開発が含まれます。「病院用針」セクションで詳しく説明するように、このコンパクトなデバイスは主に 16、17、18、19、20、21 光ファイバー プローブの利点に基づいており、その特性により標準的な 20 プローブへの挿入に適しています。医療針、22 ルーメン。Lab-on-Fiber (LOF)23 テクノロジーによってもたらされる柔軟性を活用して、ファイバーは、体液生検や組織生検装置など、小型ですぐに使用できる診断および治療装置のための独自のプラットフォームとなりつつあります。生体分子検出 24,25、光ガイドによる局所薬物送達 26,27、高精度局所超音波イメージング 28、温熱療法 29,30、分光法に基づく癌組織同定 31。この概念の中で、「病院の針」デバイスに基づく位置特定アプローチを使用して、針を通る超音波の伝播を利用して対象領域内で超音波を励起することにより、常駐の生物学的構造の局所刺激を最適化する可能性を研究します。。したがって、前述の頭蓋内手術の場合、頭蓋骨に小さな穴を挿入する必要があるため、低強度の治療用超音波を最小限の侵襲性でリスク領域に直接適用して、軟組織内の細胞や小さな固体形成物を超音波処理することができます。針。超音波が特定のがんの進行を停止または遅らせることができることを示唆する最近の理論的および実験的結果に触発され、提案されたアプローチは、少なくとも原理的には、攻撃的効果と治癒的効果の間の重要なトレードオフに対処するのに役立つ可能性があります。これらの考慮事項を念頭に置いて、本論文では、がんの低侵襲超音波治療に院内針装置を使用する可能性を調査します。より正確には、「増殖依存の超音波周波数を推定するための球状腫瘍塊の散乱解析」セクションでは、確立された弾性力学的手法と音響散乱理論を使用して、弾性媒体中で増殖する球状固形腫瘍のサイズを予測します。材料の成長誘発性リモデリングにより腫瘍と宿主組織の間に生じる硬さ。「針の中の病院」セクションと呼ばれる私たちのシステムについて説明しましたが、「針の中の病院」セクションでは、医療用針を通る超音波の伝播を予測周波数で解析し、その数値モデルを研究対象の環境に照射します。主要な幾何学的パラメータ (針の実際の内径、長さ、鋭さ) は、楽器の音響パワーの伝達に影響します。精密医療のための新しい工学戦略を開発する必要性を考えると、提案された研究は、超音波と他のソリューションを統合する統合治療プラットフォームを通じて提供される超音波の使用に基づいた、がん治療のための新しいツールの開発に役立つ可能性があると考えられています。単一の針内での標的薬物送達とリアルタイム診断などの組み合わせ。
超音波（超音波）刺激を使用した局所固形腫瘍の治療のための機構的戦略を提供することの有効性は、単細胞システムに対する低強度の超音波振動の影響を理論的および実験的に扱ったいくつかの論文の目標となっている 10、11、12。 、32、33、34、35、36 数人の研究者は、粘弾性モデルを使用して、腫瘍細胞と健康な細胞が US 10、11、12 範囲の明確な共鳴ピークを特徴とする異なる周波数応答を示すことを分析的に実証しました。この結果は、原則として、宿主環境を維持する機械的刺激によって腫瘍細胞が選択的に攻撃される可能性があることを示唆しています。この挙動は、ほとんどの場合、腫瘍細胞は健康な細胞よりも展性があり、おそらく増殖および移動する能力を高めるためであるという重要な証拠の直接的な結果です37、38、39、40。単一細胞モデル、例えばマイクロスケールで得られた結果に基づいて、不均一な細胞凝集体の調和応答の数値研究を通じて、がん細胞の選択性がメソスケールでも実証されています。がん細胞と健康な細胞の割合が異なるようにして、数百マイクロメートルのサイズの多細胞集合体が階層的に構築されました。これらの凝集体のメソレベルでは、単一細胞の機械的挙動を特徴付ける主要な構造要素が直接実装されているため、いくつかの興味深い微視的特徴が保存されています。特に、各細胞はテンセグリティベースのアーキテクチャを使用して、プレストレスを受けたさまざまな細胞骨格構造の応答を模倣し、それによって細胞全体の剛性に影響を与えます 12,13。上記の文献の理論的予測と in vitro 実験では有望な結果が得られており、低強度治療用超音波 (LITUS) に対する腫瘍塊の感受性を研究する必要性が示されており、腫瘍塊への照射頻度の評価が重要であることが示されています。LITUS をオンサイトアプリケーションに配置します。
しかし、組織レベルでは、個々の構成要素の巨視的ではない説明は必然的に失われ、腫瘍組織の特性は、巨視的な影響を考慮して、塊の成長とストレス誘発性のリモデリングプロセスを追跡するための逐次的な方法を使用して追跡できます。成長。41.42 のスケールで誘発される組織の弾性の変化。実際、単細胞系や凝集系とは異なり、固形腫瘍塊は、異常な残留応力が徐々に蓄積することにより軟組織内で成長します。これにより、全体的な腫瘍内剛性の増加により自然な機械的特性が変化し、腫瘍硬化が多くの場合、腫瘍の決定要因となります。腫瘍の検出。
これらの考慮事項を念頭に置いて、ここでは、正常な組織環境で成長する弾性球状封入体としてモデル化された腫瘍スフェロイドの音響力学的応答を分析します。より正確には、腫瘍の段階に関連する弾性特性は、以前の研究で一部の著者によって得られた理論的および実験的結果に基づいて決定されました。それらの中で、不均一培地中で生体内で増殖した固形腫瘍スフェロイドの進化は、腫瘍塊の発生および関連する腫瘍内ストレスを予測するために、種間の動態と組み合わせた非線形力学モデル 41,43,44 を適用することによって研究されてきた。上述のように、成長（例えば、非弾性の事前伸張）および残留応力は、腫瘍物質の特性の進行性リモデリングを引き起こし、それによってその音響応答も変化する。参考文献にあることに注意することが重要です。腫瘍における増殖と固形ストレスの共進化は、動物モデルでの実験キャンペーンで実証されています。特に、異なる段階で切除された乳房腫瘍塊の剛性と、同じ寸法の球面有限要素モデル上で同様の条件をコンピュータで再現し、予測残留応力場を考慮して得られた剛性との比較により、提案された方法が確認されました。モデルの有効性。。この研究では、以前に得られた理論的および実験的結果を使用して、新しく開発された治療戦略を開発します。特に、対応する進化的耐性特性を伴う予測サイズがここで計算され、宿主環境に埋め込まれた腫瘍塊がより敏感になる周波数範囲を推定するために使用されました。この目的を達成するために、我々は、超音波刺激に応答した散乱という一般に受け入れられている原理に従った音響指標を考慮し、回転楕円体の共鳴現象の可能性を強調しながら、さまざまな段階での腫瘍塊の動的挙動を調査した。 。腫瘍と宿主に依存 組織間の硬さの成長に依存した違い。
したがって、腫瘍塊は、かさばる悪性構造がその場でどのように球形で成長するかを示す実験データに基づいて、宿主の周囲の弾性環境における半径 \(a\) の弾性球としてモデル化されました。図 1 を参照すると、球面座標 \(\{ r,\theta ,\varphi \}\) (\(\theta\) と \(\varphi\) はそれぞれ異常角と方位角を表します) を使用すると、腫瘍ドメインが占める 健康空間に埋め込まれた領域 \({\mathcal {V}}_{T}=\{ (r,\theta ,\varphi ):r\le a\}\) 境界のない領域 \({\mathcal { V} }_{H} = \{ (r,\theta,\varphi):r > a\}\)。多くの文献45、46、47、48で報告されている十分に確立された弾性力学的基礎に基づく数学的モデルの完全な説明については補足情報(SI)を参照して、ここでは軸対称振動モードによって特徴付けられる問題を検討します。この仮定は、腫瘍領域と健康領域内のすべての変数が方位座標 \(\varphi\) から独立しており、この方向には歪みが発生しないことを意味します。したがって、変位場と応力場は 2 つのスカラー ポテンシャル \(\phi = \hat{\phi}\left( {r,\theta} \right)e^{{ – i \omega {\kern 1pt } t }}\) と \(\chi = \hat{\chi }\left( {r,\theta } \right)e^{{ – i\omega {\kern 1pt} t }}\) です。それぞれ縦波と横波、サージ間の一致時間 t \(\theta \) と入射波の方向と位置ベクトルの間の角度 \({\mathbf {x))\) (図 1 に示すように)、\(\omega = 2\pi f\) は角周波数を表します。特に、入射場は、物体の体積内に伝播する平面波 \(\phi_{H}^{(in)}\) (式 (A.9) の SI システムにも導入されている) によってモデル化されます。法律の表現によると
ここで、\(\phi_{0}\) は振幅パラメータです。球面波動関数を使用した入射平面波の球面展開 (1) が標準引数です。
ここで、 \(j_{n}\) は第 1 種球面ベッセル関数 \(n\) で、 \(P_{n}\) はルジャンドル多項式です。インベストメント球の入射波の一部は周囲の媒質内に散乱して入射場と重なり、他の部分は球内で散乱してその振動に寄与します。これを行うには、波動方程式の調和解 \(\nabla^{2} \hat{\phi } + k_{1}^{2} {\mkern 1mu} \hat{\phi } = 0\,\ ) および \ (\ nabla^{2} {\mkern 1mu} \hat{\chi } + k_{2}^{2} \hat{\chi } = 0\)、たとえば Eringen45 によって提供されます (SI も参照) ) は腫瘍領域と健康領域を示している可能性があります。特に、ホスト媒質 \(H\) 内で生成される散乱膨張波と等容積波は、それぞれのポテンシャル エネルギーを受け入れます。
このうち、第一種球面ハンケル関数 \(h_{n}^{(1)}\) は出射散乱波を考慮するために使用され、 \(\alpha_{n}\) と \(\beta_{ n}\ ) は未知数の係数です。方程式では。方程式 (2) ～ (4) において、項 \(k_{H1}\) と \(k_{H2}\) はそれぞれ、体の主要領域における希薄化と横波の波数を示します ( SIを参照）。腫瘍内の圧迫領域とシフトは次のような形になります。
ここで、 \(k_{T1}\) と \(k_{T2}\) は腫瘍領域の縦波数と横波数を表し、未知の係数は \(\gamma_{n} {\mkern 1mu}\) です。 \(\ eta_{n} {\mkern 1mu}\)。これらの結果に基づくと、\(u_{Hr}\) や \(u_{H\theta}\) (\(u_{ H\ varphi }\ ) 対称性の仮定はもう必要ありません) — 関係 \(u_{Hr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi ) から取得できます) } \right) + k_}^{2 } {\mkern 1mu} r\chi\) および \(u_{H\theta} = r^{- 1} \partial_{\theta} \left({\phi + \partial_{r } ( r\chi ) } \right)\) \(\phi = \phi_{H}^{(in)} + \phi_{H}^{(s)}\) と \ を形成することにより、 (\chi = \chi_ {H}^ {(s)}\) (詳細な数学的導出については SI を参照してください)。同様に、\(\phi = \phi_{T}^{(s)}\) と \(\chi = \chi_{T}^{(s)}\) を置き換えると、{Tr} = \partial_{r} が返されます。 \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi)} \right) + k_{T2}^{2} {\mkern 1mu} r\chi\) and \(u_{T\theta} = r^{-1}\partial _{\theta }\left({\phi +\partial_{r}(r\chi )}\right)\)。
(左) 入射場が伝播する健全な環境で成長した球状腫瘍の形状、(右) 腫瘍半径の関数としての腫瘍と宿主の剛性比の対応する変化、報告されたデータ (Carotenuto et al. 41 から適応)インビトロ圧縮試験からの結果は、MDA-MB-231 細胞を接種した固形乳腫瘍から得られました。
線形弾性材料と等方性材料を仮定すると、健康領域と腫瘍領域の非ゼロ応力成分、つまり \(\sigma_{Hpq}\) と \(\sigma_{Tpq}\) は、一般化されたフックの法則に従います。宿主と腫瘍の弾性を特徴付けるラメ係数は異なり、 \(\{ \mu_{H},\,\lambda_{H} \}\) と \(\{ \mu_{T},\, \lambda_ で表されます) {T} \ }\) (SI で表される応力成分の完全な表現については、式 (A.11) を参照してください)。特に、図 1 に示されている参考文献 41 のデータによれば、成長する腫瘍は組織の弾性定数の変化を示しました。したがって、宿主領域と腫瘍領域の変位と応力は、一連の未知の定数 \({{ \varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_{n} ,{\mkern 1mu) まで完全に決定されます。 } \ beta_{ n} {\mkern 1mu} \gamma_{n} ,\eta_{n} \}\ ) は理論的には無限の次元を持ちます。これらの係数ベクトルを見つけるために、腫瘍領域と健康領域の間に適切な境界面と境界条件が導入されます。腫瘍と宿主の界面 \(r = a\) で完全に結合すると仮定すると、変位と応力が連続するには次の条件が必要です。
システム (7) は、無限の解をもつ方程式系を形成します。さらに、各境界条件は異常 \(\theta\) に依存します。境界値問題を、それぞれが未知の \({{\varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_ {n},{ \mkern 1mu} \beta_{n} {\mkern 1mu} \gamma_{n}, \eta_{n} \}_{n = 0,…,N}\) (\ ( N \ 付き)理論的には \infty \) まで）、三角関数の項に対する方程式の依存性を排除するために、界面条件はルジャンドル多項式の直交性を使用して弱い形式で記述されます。特に、式 (7)1,2 と (7)3,4 には \(P_{n} \left( {\cos \theta} \right)\) と \(P_{n}^{ 1} \left( { \cos\theta}\right)\) を計算し、数学的恒等式を使用して \(0\) と \(\pi\) を積分します。
したがって、インターフェース条件 (7) は二次代数方程式系を返します。これは行列形式で \({\mathbb{D}}_{n} (a) \cdot {{\varvec{\upxi }}) として表現できます。 } _{ n} = {\mathbf{q}}_{n} (a)\) を取得し、クラマー規則を解くことで未知の \({{\varvec{\upxi}}}_{n}\ ) を取得します。
球によって散乱されるエネルギー束を推定し、ホスト媒体内を伝播する散乱場のデータに基づいてその音響応答に関する情報を取得するには、正規化されたバイスタティック散乱断面積である音響量が重要です。特に、 \(s) で示される散乱断面積は、散乱信号によって伝達される音響パワーと入射波によって運ばれるエネルギーの分割との比を表します。この点に関して、形状関数 \(\left| {F_{\infty} \left(\theta \right)} \right|^{2}\) の大きさは、音響メカニズムの研究で頻繁に使用される量です。液体または固体に埋め込まれたもの 堆積物中に物体が散乱すること。より正確には、形状関数の振幅は、単位面積あたりの微分散乱断面積 \(ds\) として定義されます。これは、入射波の伝播方向に対する法線によって異なります。
ここで、 \(f_{n}^{pp}\) と \(f_{n}^{ps}\) はモーダル関数を表し、縦波と散乱波のパワーの比を指します。受信媒体に入射する P 波はそれぞれ次の式で与えられます。
部分波動関数 (10) は、共鳴散乱理論 (RST) 49、50、51、52 ​​に従って独立して研究できます。これにより、さまざまなモードを研究するときに、ターゲットの弾性を全漂遊磁場から分離することが可能になります。この方法によれば、モーダル形式関数は 2 つの等しい部分の合計、つまり \(f_{n} = f_{n}^{(res)} + f_{n}^{(b)}\ に分解できます。 ) は、それぞれ共鳴および非共鳴バックグラウンド振幅に関連します。共鳴モードの形状関数はターゲットの応答に関連しますが、背景は通常、散乱体の形状に関連します。各モードのターゲットの第 1 フォルマントを検出するには、モーダル共鳴形状関数 \(\left| {f_{n}^{(res)} \left( \theta \right)} \right|\ ) の振幅を使用します。は、弾性ホスト材料内の侵入不可能な球体で構成される硬いバックグラウンドを想定して計算されます。この仮説は、一般に、残留圧縮応力により腫瘍塊の成長に伴って剛性と密度の両方が増加するという事実によって動機づけられています。したがって、重度の増殖レベルでは、軟部に発生するほとんどの巨視的固形腫瘍のインピーダンス比 \(\rho_{T} c_{1T} /\rho_{H} c_{1H}\) は 1 より大きくなると予想されます。ティッシュ。たとえば、Krouskop et al.53 人は、前立腺組織の正常弾性率に対する癌性弾性率の比が約 4 であると報告しましたが、乳房組織サンプルではこの値は 20 に増加しました。エラストグラフィー分析でも実証されているように、これらの関係は組織の音響インピーダンスを必然的に変化させます 54,55,56 。また、腫瘍の過剰増殖によって引き起こされる局所的な組織の肥厚に関連している可能性があります。この違いは、さまざまな段階で成長した乳房腫瘍ブロックの単純な圧縮試験でも実験的に観察されており 32、材料のリモデリングは、非線形に成長する腫瘍の予測異種モデルで十分に追跡できます 43,44。得られた剛性データは、式 \(E_{T} = S\left( {1 – \nu ^{2} } \right)/a\sqrt \ に従って、固形腫瘍のヤング率の変化に直接関係します。 varepsilon\ )(図 1 に示すように、2 つの剛性プレート 57 間の半径 \(a\)、剛性 \(S\)、およびポアソン比 \(\nu\) をもつ球)。したがって、異なる増殖レベルでの腫瘍と宿主の音響インピーダンス測定値を取得することが可能です。特に、図 1 の 2 kPa に等しい正常組織の弾性率と比較すると、約 500 ～ 1250 mm3 の体積範囲の乳房腫瘍の弾性率は、約 10 kPa から 16 kPa に増加しました。報告されたデータと一致しています。参考文献 58、59 では、予圧縮が消失した場合の乳房組織サンプル内の圧力は 0.25 ～ 4 kPa であることがわかりました。また、ほぼ非圧縮性の組織のポアソン比は 41.60 であると仮定します。これは、体積が増加しても組織の密度が大きく変化しないことを意味します。特に、平均質量人口密度 \(\rho = 945\,{\text{kg}}\,{\text{m}}^{ – 3}\)61 が使用されます。これらを考慮すると、次の式を使用して剛性がバックグラウンド モードになる可能性があります。
ここで、未知の定数 \(\widehat{{{\varvec{\upxi))))_{n} = \{\delta_{n} ,\upsilon_{n} \}\) は、連続性を考慮して計算できます。バイアス ( 7 )2,4、つまり代数系 \(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) \cdot \widehat{({\varvec{\upxi}}) を解くことによって} } _{n } = \widehat{{\mathbf{q}}}_{n} (a)\) 未成年者が関与する\(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) = \ { { \ mathbb{D}}_{n} (a)\}_{{\{ (1,3),(1,3)\} }}\) および対応する単純化された列ベクトル\(\widehat { {\mathbf {q}}}_{n} (а)\) 方程式 (11)、後方散乱共振モード関数 \(\left| {f_{n}^{{) の基本的な知識を提供します。 \left( {res} \right)\,pp}} \left( \theta \right)} \right| = \left|{f_{n}^{pp} \left( \theta \right) – f_{ n}^{pp(b)} \left( \theta \right)} \right|\) および \( \left|{f_{n}^{{\left( {res} \right)\,ps} } \left( \theta \right)} \right|= \left|{f_{n}^{ps} \left( \theta \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( \ theta \right)} \right|\) は、それぞれ P 波の励起と P 波と S 波の反射を指します。さらに、最初の振幅は \(\theta = \pi\) として推定され、2 番目の振幅は \(\theta = \pi/4\) として推定されました。さまざまな合成プロパティをロードすることによって。図 2 は、直径約 15 mm までの腫瘍回転楕円体の共鳴特徴が主に 50 ～ 400 kHz の周波数帯域に集中していることを示しており、これは腫瘍の共鳴興奮を誘導するために低周波超音波を使用できる可能性を示しています。細胞。たくさんの。この周波数帯域では、RST 分析により、図 3 で強調表示されているモード 1 ～ 6 のシングルモード フォルマントが明らかになりました。ここで、pp 散乱波と ps 散乱波の両方は、非常に低い周波数で発生する最初のタイプのフォルマントを示しています。モード 1 の約 20 kHz から n = 6 の約 60 kHz であり、球の半径に大きな違いはありません。その後、共鳴関数 ps は減衰しますが、大振幅 pp フォルマントの組み合わせにより約 60 kHz の周期性が得られ、モード数が増加するにつれてより高い周波数シフトが示されます。すべての分析は、Mathematica®62 コンピューティング ソフトウェアを使用して実行されました。
異なるサイズの乳房腫瘍のモジュールから得られた後方散乱関数を図 1 に示します。モードの重ね合わせを考慮して最も高い散乱バンドが強調表示されています。
\(n = 1\) から \(n = 6\) までの選択されたモードの共鳴。さまざまな腫瘍サイズでの P 波の励起と反射に基づいて計算されます (\(\left | {f_{ n} ^ の黒い曲線) {{\ left( {res} \right)\,pp}} \left( \pi \right)} \right| {f_{n}^{pp} \left ( \pi \ right) – f_{n }^{pp(b)} \left( \pi \right)} \right|\)) および P 波励起と S 波反射 (モーダル形状関数 \( \left | { によって与えられる灰色の曲線) f_{n }^{{\left( {res} \right)\,ps}} \left( {\pi /4} \right)} \right| {f_{n} ^{ ps} \left( {\pi /4} \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( {\pi /4} \right)} \right |\))。
遠方場伝播条件を使用したこの予備解析の結果は、質量に対する微振動応力の影響を研究するための以下の数値シミュレーションにおけるドライブ固有の駆動周波数の選択をガイドできます。この結果は、最適な周波数の校正は腫瘍増殖中の段階に固有であり、組織リモデリングを正確に予測するための疾患治療で使用される生体力学的戦略を確立するために増殖モデルの結果を使用して決定できることを示しています。
ナノテクノロジーの大幅な進歩により、科学界は、生体内用途向けの小型で低侵襲の医療機器を開発するための新しいソリューションと方法の発見を推進しています。これに関連して、LOF 技術は光ファイバーの機能を拡張する顕著な能力を示しており、ライフサイエンス用途向けの新しい低侵襲光ファイバーデバイスの開発を可能にしています21、63、64、65。 2D 材料と 3D 材料を統合するというアイデアナノスケールでの完全な空間制御を備えた光ファイバーの側面２５および／または端部６４上に所望の化学的、生物学的および光学的特性を有する光ファイバーナノオプトードは、新しいクラスの光ファイバーナノオプトードの出現につながる。幅広い診断および治療機能を備えています。興味深いことに、光ファイバーは、その幾何学的および機械的特性 (小さな断面、大きなアスペクト比、柔軟性、軽量) および材料 (通常はガラスまたはポリマー) の生体適合性により、針やカテーテルへの挿入に非常に適しています。医療への応用20、「針病院」の新たなビジョンへの道を切り開く（図 4 を参照）。
実際、LOF 技術によってもたらされる自由度により、さまざまな金属および/または誘電体材料で作られたマイクロおよびナノ構造の統合を利用することで、共振モード励起をサポートすることが多い特定の用途向けに光ファイバーを適切に機能化することができます。ライトフィールド２１は強力に配置されている。サブ波長スケールでの光の封じ込めは、多くの場合、化学的および/または生物学的処理63と組み合わせたり、スマートポリマー65,66などの感受性材料の統合と組み合わせたりすることで、光と物質の相互作用の制御を強化することができ、これは治療目的に役立つ可能性があります。統合されたコンポーネント/材料のタイプとサイズの選択は、明らかに、検出される物理的、生物学的、または化学的パラメータに依存します21,63。
体内の特定の部位に向けられた医療用針に LOF プローブを組み込むことで、生体内での局所的な体液および組織の生検が可能になり、同時に局所治療が可能になり、副作用が軽減され、効率が向上します。潜在的な機会には、がんを含むさまざまな循環生体分子の検出が含まれます。バイオマーカーまたはマイクロRNA（miRNA）67、ラマン分光法（SERS）31などの線形および非線形分光法を使用した癌組織の同定、高解像度光音響イメージング22、28、68、レーザー手術およびアブレーション69、光を使用した局所送達薬27および人体への針の自動誘導20.光ファイバーを使用すると、電気接続の必要性や電磁干渉の存在など、電子コンポーネントに基づく「古典的な」方法の典型的な欠点が回避されますが、これによりさまざまな LOF センサーを効果的にシステムに統合できることは注目に値します。システム。一本の医療針。異なる機能間のクロストーク効果を引き起こす汚染、光干渉、物理的障害物などの有害な影響を軽減するために特に注意を払う必要があります。ただし、ここで説明した機能の多くは同時にアクティブにする必要がないことも事実です。この態様により、少なくとも干渉を低減することが可能となり、それによって各プローブの性能および処置の精度に対する悪影響を制限することができる。これらの考慮事項により、「病院の針」という概念を、ライフサイエンスにおける次世代の治療用針のための強固な基盤を築くためのシンプルなビジョンとして見ることができます。
この論文で説明する特定の用途に関して、次のセクションでは、医療用針がその軸に沿った超音波の伝播を利用して人間の組織に超音波を方向付ける能力を数値的に調査します。
水で満たされ軟組織に挿入された医療用針を通る超音波の伝播（図 5a の図を参照）は、有限要素法（FEM）70 に基づいた市販の Comsol Multiphysics ソフトウェアを使用してモデル化され、針と組織がモデル化されました。線形弾性環境として。
図 5b を参照すると、針は、医療用針の標準材料であるステンレス鋼で作られた中空円筒 (「カニューレ」としても知られる) としてモデル化されています 71。特に、ヤング率 E = 205 GPa、ポアソン比 ν = 0.28、密度 ρ = 7850 kg m −372.73 でモデル化されました。幾何学的には、針は長さ L、内径 D (「クリアランス」とも呼ばれます)、および壁の厚さ t によって特徴付けられます。また、針の先端は長手方向（z）に対して角度αだけ傾いているものとする。水の体積は本質的に針の内部領域の形状に対応します。この予備解析では、針は組織の領域 (無限に伸びると想定) に完全に浸されていると想定され、半径 rs の球としてモデル化され、すべてのシミュレーション中 85 mm で一定の​​ままでした。より詳細には、完全に一致したレイヤー (PML) で球形領域を仕上げます。これにより、少なくとも「仮想の」境界から反射される不要な波が低減されます。次に、計算解に影響を与えないように針から十分遠くに、かつシミュレーションの計算コストに影響を与えないように十分に小さい球形ドメイン境界を配置するように、半径 rs を選択しました。
周波数 f と振幅 A の調和的な縦方向のシフトが、スタイラスの形状の下側の境界に適用されます。この状況は、シミュレートされたジオメトリに適用される入力刺激を表します。針の残りの境界（組織および水と接触している）では、受け入れられたモデルには 2 つの物理現象間の関係が含まれていると考えられます。そのうちの 1 つは（針の領域の）構造力学に関連しており、もう一つは構造力学です。（針状領域の場合）したがって、対応する条件が（水と針状領域の）音響に課せられます74。特に、ニードルシートに小さな振動が加わると、小さな電圧変動が発生します。したがって、針が弾性媒体のように動作すると仮定すると、変位ベクトル U は弾性力学的平衡方程式 (Navier) から推定できます 75。針の構造振動により、針内部の水圧 (モデルでは静止しているとみなされる) が変化し、その結果、音波が針の長手方向に伝播し、基本的にヘルムホルツ方程式に従います 76。最後に、組織内の非線形効果が無視でき、せん断波の振幅が圧力波の振幅よりもはるかに小さいと仮定すると、ヘルムホルツ方程式を使用して軟組織内の音波の伝播をモデル化することもできます。この近似の後、組織は密度 1000 kg/m3、音速 1540 m/s の液体 77 とみなされます (周波数依存の減衰効果は無視されます)。これら 2 つの物理場を接続するには、固体と液体の境界における通常の運動の連続性、固体の境界に垂直な圧力と応力の間の静的平衡、および固体の境界における接線方向の応力を確保する必要があります。液体はゼロに等しくなければなりません。75 。
私たちの分析では、組織内の波の放射に対する針の形状の影響に焦点を当てて、静止条件下で針に沿った音波の伝播を調査します。特に、調査したすべてのケースについて厚さ t を 500 μm に固定して、針の内径 D、長さ L、およびベベル角度 α の影響を調査しました。この t の値は、市販の針の典型的な標準壁厚 71 に近いです。
一般性を失うことなく、針の基部に加えられる調和変位の周波数 f は 100 kHz に等しく設定され、振幅 A は 1 μm でした。特に、周波数は 100 kHz に設定されました。これは、「成長に依存する超音波周波数を推定するための球状腫瘍塊の散乱解析」セクションで与えられた分析推定値と一致しています。周波数範囲は 50 ～ 400 kHz で、最大の散乱振幅は 100 ～ 200 kHz 付近の低周波数に集中します (図 2 を参照)。
最初に検討したパラメータは針の内径 D でした。便宜上、針の空洞内（つまり、水中 λW = 1.5 mm）の音響波長の整数分数として定義されます。実際、特定の幾何学的形状を特徴とするデバイス (たとえば、導波路内) における波の伝播現象は、伝播する波の波長と比較して使用される幾何学的形状の特徴的なサイズに依存することがよくあります。さらに、最初の分析では、針を通る音響波の伝播に対する直径 D の効果をより強調するために、角度 α = 90° に設定して平坦な先端を検討しました。この分析中、針の長さ L は 70 mm に固定されました。
図上。図６ａは、無次元スケールパラメータＳＤ、すなわち、対応する針先端を中心とする半径１０ｍｍの球内で評価されたＤ＝λＷ／ＳＤの関数として平均音響強度を示す。スケーリングパラメータ SD は 2 から 6 に変化します。つまり、7.5 mm から 2.5 mm の範囲の D 値を考慮します (f = 100 kHz で)。この範囲には、ステンレス製の医療用針の標準値 71 も含まれます。予想通り、針の内径は針が発する音の強度に影響し、最大値 (1030 W/m2) は D = λW/3 (つまり D = 5 mm) に相当し、内径が小さくなるにつれて減少傾向になります。直径。直径 D は医療機器の侵襲性に影響を与える幾何学的パラメーターであるため、最適な値を選択する際にはこの重要な側面を無視することはできないことを考慮する必要があります。したがって、組織内の音響強度の伝達が低下するために D の減少が発生しますが、以下の研究では、直径 D = λW/5、つまり D = 3 mm (f = 100 kHz での 11G71 標準に対応) 、デバイスの侵入性と音響強度の伝達 (平均約 450 W/m2) の間の合理的な妥協点と考えられます。
針の先端 (平面とみなされる) から発せられる音の平均強度。針の内径 (a)、長さ (b)、およびベベル角度 α (c) に依存します。(a、c) の長さは 90 mm、(b、c) の直径は 3 mm です。
次に分析するパラメータは針の長さ L です。前のケーススタディと同様に、斜角 α = 90° を考慮し、長さは水中の波長の倍数としてスケールされます。つまり、L = SL λW を考慮します。 。無次元スケールパラメータ SL は 3 から 7 に変更され、4.5 ～ 10.5 mm の長さの範囲で針の先端から発せられる音の平均強度を推定します。この範囲には市販の針の一般的な値が含まれています。結果を図に示します。図６ｂは、針の長さＬが組織内の音響強度の伝達に大きな影響を与えることを示している。具体的には、このパラメータの最適化により、透過率を約 1 桁改善することが可能になりました。実際、分析された長さの範囲では、平均音響強度は SL = 4 (つまり L = 60 mm) で 3116 W/m2 の極大値をとり、その他は SL = 6 (つまり L = 90 mm) に対応します。んん）。
円筒形状における超音波の伝播に対する針の直径と長さの影響を分析した後、組織内の音響強度の伝達に対するベベル角度の影響に焦点を当てました。ファイバー先端から発せられる音の平均強度は、角度 α の関数として評価され、その値は 10° (尖った先端) から 90° (平らな先端) まで変化しました。この場合、考慮した針の先端の周りの積分球の半径は20 mmであったため、αのすべての値について、平均から計算された体積に針の先端が含まれました。
図に示すように。図6cに示すように、先端が鋭くなると、つまりαが90°から減少し始めると、送信音の強度は増加し、最大値約1.5×105 W/m2に達します。これは、α = 50°、つまり2に相当します。平らな状態に比べて一桁高いです。先端をさらに鋭くすると（つまり、αが50°未満）、音の強さは減少する傾向があり、平らな先端と同等の値に達します。ただし、シミュレーションでは広範囲のベベル角度を考慮しましたが、組織への針の挿入を容易にするために先端を鋭くする必要があることを考慮する価値があります。実際、より小さいベベル角度（約１０°）は、組織を貫通するのに必要な力７８を減少させることができる。
図 7a (平らな先端の場合) と 3b (10°の場合) に示されている音圧レベルのグラフに示されているように、組織内を伝わる音の強度の値に加えて、ベベル角度も波の伝播方向に影響します。 ）。面取りされた先端)、平行 長手方向は対称面 (yz、図 5 を参照) で評価されます。これら 2 つの考慮事項の極端な場合、音圧レベル (1 µPa と呼ばれる) は主に針腔内 (つまり水中) に集中し、組織内に放射されます。具体的には、先端が平らな場合（図7a）、音圧レベルの分布は長手方向に対して完全に対称であり、体内に満たされた水中では定在波が識別できます。波は縦方向 (z 軸) に向けられ、振幅は水中で最大値 (約 240 dB) に達し、横方向に減少します。これにより、針の中心から 10 mm の距離で約 20 dB の減衰が生じます。予想どおり、尖った先端 (図 7b) を導入するとこの対称性が崩れ、定在波の腹が針の先端に応じて「偏向」します。どうやら、前述のように、この非対称性は針先端の放射強度に影響を与えます（図6c）。この側面をよりよく理解するために、音響強度は、針の対称面内に位置し、針の先端から 10 mm の距離に位置する、針の長手方向に直交するカット ラインに沿って評価されました (結果は図 7c)。より具体的には、10°、20°、30°の斜角で評価した音響強度分布（それぞれ青、赤、緑の実線）を平らな端付近の分布（黒い点線）と比較しました。先端が平らな針に関連する強度分布は、針の中心に関して対称であるように見えます。特に、中心で約 1420 W/m2 の値をとり、~8 mm の距離で約 300 W/m2 のオーバーフローが発生し、その後、~30 mm で約 170 W/m2 の値に減少します。 。先端が尖るにつれて、中央の葉はさまざまな強度のより多くの葉に分割されます。具体的には、αが３０°の場合、針の先端から１ｍｍの位置で測定したプロファイルにおいて、３枚の花びらが明確に識別できた。中央のものは針のほぼ中心にあり推定値1850W/m2、右側の高いものは中心から約19mmの位置で2625W/m2に達します。α = 20°では、メイン ローブが 2 つあります。1785 W/m2 で -12 mm ごとに 1 つ、1524 W/m2 で 14 mm ごとに 1 つです。先端がより鋭くなり、角度が 10°に達すると、約 -20 mm で最大 817 W/m2 に達し、強度がわずかに低いさらに 3 つのローブがプロファイルに沿って表示されます。
平らな端 (a) と 10° の面取り (b) を備えた針の対称面 y-z 内の音圧レベル。(c) 針の先端から 10 mm の距離にあり、対称面 yz 内にある、針の長手方向に垂直な切断線に沿って推定された音響強度分布。長さＬは７０ｍｍ、直径Ｄは３ｍｍである。
総合すると、これらの結果は、医療用針を効果的に使用して 100 kHz の超音波を軟組織に送信できることを示しています。放出される音の強度は針の形状に依存し、最大 1000 W/m2 (10 mm で) の範囲の値まで最適化できます (末端装置の侵襲性による制限に従う)。マイクロメートルオフセットの場合、針は無限に伸びる軟組織に完全に挿入されているとみなされる。特に、ベベル角度は、組織内の音波の伝播の強度と方向に強く影響し、主に針先端のカットの直角性につながります。
非侵襲的医療技術の使用に基づいた新しい腫瘍治療戦略の開発をサポートするために、腫瘍環境における低周波超音波の伝播が分析的および計算的に分析されました。特に、研究の最初の部分では、一時的な弾性力学的ソリューションを使用して、塊の周波数感度を研究するために、既知のサイズと剛性の固形腫瘍回転楕円体における超音波の散乱を研究することができました。次に、数百キロヘルツのオーダーの周波数が選択され、音響の伝達を決定する主要な設計パラメータの影響を研究することにより、医療用ニードルドライブを使用した腫瘍環境における振動応力の局所的適用が数値シミュレーションでモデル化されました。環境に対する機器のパワー。この結果は、医療用針を効果的に使用して組織に超音波を照射できること、およびその強度が作動音響波長と呼ばれる針の幾何学的パラメータと密接に関係していることを示しています。実際、組織を通る照射強度は針の内径が大きくなるにつれて増加し、直径が波長の 3 倍になったときに最大に達します。針の長さもある程度の自由度があり、露出を最適化できます。後者の結果は、針の長さが動作波長の特定の倍数 (具体的には 4 と 6) に設定されている場合に実際に最大になります。興味深いことに、対象の周波数範囲において、最適化された直径と長さの値は、標準的な市販の針に一般的に使用されている値に近いです。針の鋭さを決定するベベル角度も放射率に影響し、約 50° でピークに達し、市販の針で一般的に使用される約 10° で良好な性能が得られます。。シミュレーション結果は、病院の針内診断プラットフォームの実装と最適化をガイドするために使用され、診断および治療用超音波を他の装置内治療ソリューションと統合し、協調的な精密医療介入を実現します。
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